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【【摘要】】 目的 探讨慢性粒细胞白血病（CML）患者细胞遗传学改变和预后的关系。方法 通过短期培养法和直接法对114例慢性粒细胞白血病患者进行染色体分析，选取其中11例复杂核型表现者进行结果分析。结果 14.9 %的Ph + 患者（11/ 114）出现额外染色体,加速期和急变期额外染色体的检出率明显高于慢性期（χ2= 15.982 , P＜0.01） 。额外染色体多见于CML 急变期。结论 CML患者病程中继发额外染色体的异常改变与其病程进展密切相关,染色体核型分析对CML 的诊断及预后判断具有重要意义。
[关键词] 慢性粒细胞性白血病 ;复杂核型
[中图分类号] R133.11 [文献标识码] B [文章编号] 1 13-9101（2011）33-122-02
Chronic Myelocytic Leukemia with Complex Karyotype: An Analysis of 11 Cases
AN Li ZHU Lin WANG Xiaomin
Department of Hematology, the People’s Hospital of Xinjiang Uygur Autonomous Region, Urum i 830001, China
[Abstract] Objective To study the relationship beween cytogenetic change and the prognosin in patients with chronic myelocytic leukemia,（CML）. Methods The karyotype analysis of nuclear cells of bone marrow in 114 cases were performed by short culture and direct preparation and of-which 11 cases w ith complex chromosome abnormalities （ CCAs ） were analysed. Results Extra chromosome changes were demonst rated in 14.9 % of classical Ph cases. The detection of extra chromosome in AP（accelerated phase）and BP（blast crisis phase） was higher than that in CP（chronic phase）（χ2 =15.982 ） , many abnormal clones were seen simultaneously in BP patients. Conclusion There is a close correlation between extra chromosome changes and the progress of CML. Chromosome karyotype analysis is important in the diagnosis and prediction the prognosis of CML.
[Key words] Chronic myelocytic leukemia ; Complex chromosome aberration
慢性粒细胞白血病（chronic myelocytic leukemia ,CML）,简称慢粒，是一种发生在多能造血干细胞上的恶性骨髓增殖性疾病，主要涉及髓系。外周血粒细胞显著增多并有不成熟性，受累细胞中可以找到Ph染色体，即t（9；22），（ 34； 31）易位，BCR-ABL融合基因阳性，病程缓慢，分为慢性期、加速期及急变期。患者除有Ph染色体易位，还可合并其他染色体异常。本文主要针对该病合并复杂核型改变的病例进行系列分析探讨。
1 资料及方法
1.1 临床资料
选取我院门诊或住院以及来自于自治区中医院、新疆医科大学附属第一医院的慢性粒细胞性白血病患者114例，诊断和疗效标准参照《血液学诊断及疗效标准》及《血液肿瘤骨髓诊断图谱》[1, 2]，114例患者Ph染色体均阳性，经FISh及BCR-ABL基因检查明确诊断，符合《血液病诊断及疗效标准》诊断标准。选取其中染色体改变出现复杂核型患者11例作为研究对象。其中男 9 例, 女 8 例; 年龄22～12岁。患者采血前１个月内未接受化疗及放射线治疗。
1.2 染色体的制备和分析
11例染色体标本制备均采用直接法和24h 短期培养法。在雅菌条件下抽取MDS 患者及对照组患者骨髓3～4mL, 肝素抗凝, 加入RPMI- 1 40 培养基中进行培养, 使用秋水仙胺（终浓度为0.05μg/mL） 阻留中期分裂相, 然后经过0.15mol/L 氯化钾溶液低渗30min, 最后用3∶1 甲醇、冰醋酸溶液固定3 次, 制备成浓度合适的细胞悬液。采用热变性姬姆萨R 显带技术进行核型分析。分析10～20 个中期分裂相, 按《人类细胞遗传学国际命名体制（ISCN）》（ 1995 年） 进行染色体核型描述。试剂均由单位统一正规购进。
２ 结果
所选CML患者均为Ph染色体阳性患者，其中11例患者为复杂核型表现（占14.91%），具体见表１。复杂核型表现数目异常10例 , 包括- Y、- 11、-19、-11、+22、- 21 、+8、-13、-5等; 结构异常4例，包括- 5/5 - 、del（13）、i（ 11 ）、 t（1;11）（ 21; 25）、+der（11）（ 25）等; 数目及结构异常3例。复杂核型中慢性期患者4例,占慢性期患者总数的4.4%，加速期1例，占加速期患者总数的58.3%，急变期 例急髓变4例，急淋变2例，占急变期患者总数的15%（ /8）。加速期和急变期额外染色体的检出率明显高于慢性期，有统计学意义（χ2=15.982, P＜0.01）。见表1。慢性期4例患者骨髓形态虽然正常，但染色体出现复杂核型，１例超二倍体，3例临床表现为脾脏进行性增大、贫血及血小板减少，提示进入到加速或急变期。１例移植１年后出现复杂核型，骨髓慢性期表现，临床雅特殊表现，长期口服格列卫治疗，血象稳定，染色体监测未见恢复正常。该组患者1例发病时染色体仅Ph阳性，余未见异常核型表现，按常规予以羟基脲及干扰素治疗，Ph染色体未转阴，１年后出现复杂核型表现，其中4例改口服格列卫治疗，未见复杂核型消失；11例患者中2例为病初口服格列卫治疗，治疗约半年Ph染色体未转阴，成功行同胞全相合异基因造血干细胞移植，术后检测染色体恢复正常，未继续口服格列卫治疗，１例4个月后、１例１年后复查染色体出现复杂核型表现，均为加速期，１个月后１例急髓变，１例急淋变。11例中2例患者，１例病史10余年，长期口服羟基脲及间断干扰素治疗，染色体出现复杂核型后３个月余，骨髓呈现急髓变，按急性白血病治疗半年后死亡，１例12年时，查染色体出现复杂核型，急单变，放弃治疗死亡。有4例患者病初查染色体均仅Ph染色体异常，羟基脲和干扰素治疗，寻找到合适供者即行异基因全相合骨髓移植，术后Ph染色体转阴性，术后１年到两年出现复杂核型及Ph染色体阳性，骨髓表现2例为加速期，１例急髓变，１例急淋变，加速期患者予以口服格列卫治疗至今，血象稳定，慢性期表现。急变患者因经费因素仅按急性白血病方案化疗，效果欠佳，后失访。
3 讨论
Ph染色体的发现使诊断慢性粒细胞性白血病更准确,至少可以证实白血病的性质。有时患者开始就是急变期,没有慢性表现,此时Ph染色体与其它第２畸变染色体的发现有助于CML的诊断。
本组患者均经染色体检查，Ph染色体阳性诊断慢性粒细胞性白血病。复杂核型中慢性期患者4例,占慢性期患者总数的12.12%，加速期1例，占加速期患者总数的58.3%，急髓变4例，急淋变2例，占急变期患者总数的0.15%（ /8）；加速期和急变期额外染色体的检出率明显高于慢性期（χ2=15.982,P＜0.01），具有统计学意义。该病在疾病后期（加速期或急变期）；额外染色体的发现预示预后作用是肯定的,文献资料认为经常先于临床急变期2～ 个月。一般认为,在CML 急变时10%的患者常出现额外染色体的改变,最多见的改变依次为+ 8，2Ph和i （11 ） 。CORTES 等[3]报道,慢性期、加速期和急变期CML 患者核型演变的发生率分别为1.5%、40.0%、80.0%。Heim等报告了1000多例CML患者第２染色体畸变规律，最常见的是+8,i（11 ）,22（额外Ph）,其次见+19,+21及性染色体的丢失。许多患者可发现2个以上的额外畸变染色体。也有研究发现，约5%～10%的CML 患者还可形成复杂型变异Ph 易位[4]，最常见有2Ph、+8、i（11 ）、+19 等[5]。本实验11例患者出现染色体结构和/或数目畸变,临床均提示病变进展为加速期或急变期，其临床预后差,与报道急变类型是一致的。另外还发现-2、-20、-13等,目前尚不清楚这种变化的原因,由于搜集的病例数不多,对其病理变化实质性的了解仍需进一步探讨。
Ph染色体易位所致的bcr/abl融合基因的形成及活化是（CML）发病的分子遗传学基础。CML在临床上要经过慢性期和急变期。这两个时期,临床表现及细胞遗传上存在较大的异质性。在本报道中有4例患者其骨髓形态诊断为慢粒慢性期,但染色体分析结果出现了Ph体外的额外染色体畸变,慢粒平均3～5年可发生转化,一旦进展为急变期,患者多很快死亡。慢粒患者骨髓细胞遗传学检查出现额外染色体畸变时,提示临床治疗效果差,预后不良,生存期短,易急变或已发生细胞遗传学急变;急变时额外染色体异常的有雅及其程度和预后相关[ ]。
综上所述，染色体分析对慢性粒细胞性白血病的诊断分型、预后具有重要的意义，加速期和急变期额外染色体的检出率明显高于慢性期，复杂染色体核型改变对慢性粒细胞性白血病的预后判断意义重大。
[参考文献]
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[4] 王焕萍, 陈志妹, 楼基余, 等. 慢粒患者经格列卫治疗后细胞遗传学改变:标准Ph 易位t（9;22）（ 34; 11）变为变异Ph 易位t（21;22）（p11; 11）[J].中华医学遗传学杂志,2001,24（5）: 01- 02.
[5] 顾茂胜. 徐州地区男性染色体异常对生育影响[J]. 中国优生与遗传杂志,2001,9（3）：51-52.
[ ] 陈国能. 82例急性非淋巴性白血病临床分析[J].中国医学创新，2011，8，（1 ）： 9-10.
（收稿日期：2011-09-05）
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发表于 2020-7-21 14:26:32
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