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Research Progress of Protective Effects of Epoxyeicosatrienoic Acid on Cardiovascular Disease
Hai Chunxia； Xia Yan
（长沙医学院，长沙 410219）
（Changsha Medical University，Changsha 410219，China）
摘要： 心血管疾病是危害人类健康的严重疾病，也是造成人类死亡的主要原因之一。大量研究表明心脏前后负荷增大、冠状动脉血液灌流不足、心肌组织氧气和能量供应障碍是导致心血管疾病发生的主要机制。环氧二十碳三烯酸（EET）是一种内源性心血管活性物质，它可作用于心血管疾病的多种发病机制，如抗心肌缺血、抗炎症反应、改善内皮功能、抗血小板黏附与聚集等作用，在治疗各种心血管疾病中发挥了重要作用。本文就EET对心血管的保护作用及其机制做一综述，为研究开发新的治疗心血管疾病的药物提供理论依据。
Abstract: Cardiovascular disease is not only a serious disease that risks to human health, but also one of the main causes of death. Numerous studies show that the main mechanism that lead to cardiovascular disease is the load of heart before and after increases, coronary artery blood perfusion is not enough, cardiac muscle tissues oxygen and energy supply barriers. Epoxyeicosatrienoic acid (EET) is an endogenous cardiovascular active substances, it can act on the various pathogenesis of cardiovascular diseases, such as myocardial ischemia, inflammatory response, improving endothelial function, anti-platelet adhesion and aggregation and so on, and it plays an important role in the treatment of various cardiovascular diseases. In this paper, protective effects and mechanisms of EET on the cardiovascular was to do a review, so as to provide theoretical basis for developing new drugs of curing cardiovascular disease.
【关键词】： 环氧二十碳三烯酸 心血管疾病 保护作用
Key words: epoxyeicosatrienoic acid；cardiovascular disease；protective effects
中图分类号：R2文献标识码：A文章编号：100 -4311（2011）32-0281-02
0引言
高血压、动脉粥样硬化、心肌缺血等心血管疾病是严重威胁人类生命健康的危险因素，其主要发病机制包括：循环阻力增高，心脏前后负荷增大，心肌耗氧量增加，冠状动脉血液灌流不足，心肌组织氧气和能量供应障碍，导致心肌细胞大量凋亡、坏死，最终引起心泵功能受损甚至衰竭。随着心泵功能受损程度加剧，全身多器官功能亦发生异常，最终引起全身多器官功能衰竭。人体内存在大量内源性活性物质，参与人体生理功能的调节，其中一些具有保护作用，环氧二十碳三烯酸（epoxyeicosatrienoic acid，EET）就是其中之一，具有显著的心血管保护作用。
1EET合成与代谢
EET是一种内源性心血管活性物质，具有舒张血管、促血管新生、抗炎、抗心肌缺血等作用，由花生四烯酸（arachidonic acid，AA）经环氧化反应产生。细胞色素P450（cytochrome P450，CYP）环氧化酶催化AA环氧化生成EET[1]。心血管系统中催化EET合成的CYP环氧化酶分布于血管内皮和心肌细胞，主要为CYP2C和CYP2J，分别催化生成不同EET同分异构体。由于结构差异、血管床类型以及生物种属的不同，四种EET具有不同心血管活性。
EET主要由可溶性环氧化物水解酶（soluble epoxide hydrolase，sEH）水解生成相应的二羟基二十碳三烯酸（dihydroxyeicosatrienoic acids，DHET），后者心血管活性较弱；EET在肝脏、肾脏、心脏和血管中通过酯化反应与膜磷脂结合，这可能与其功能相关，膜磷脂可经磷脂酶A2（PLA2）水解释放EET，血浆中的EET主要与低密度脂蛋白结合，其结合物可水解释放EET；此外EET可通过β氧化、碳链延长反应、ω氧化以及环氧合酶、谷胱甘肽转移酶催化生成相应产物[2]。
2EET心血管效应
2.1 EET血管舒张作用血管内皮细胞释放的三种主要舒张因子为：前列腺素I2、一氧化氮（nitric oxide，NO）和内皮源性超极化因子（endothelium-derived hyperpolarizing factor，EDHF）。EDHF通过激活血管平滑肌钾离子通道引起平滑肌细胞超极化从而产生血管舒张效应，在调节动脉血管张力中发挥突出作用，对组织血流的维持具有重要作用。EET是一种重要的转移性EDHF[3]，由血管内皮产生和释放，以旁分泌方式舒张血管平滑肌，其血管舒张效应主要通过激活血管平滑肌钙离子激活的钾离子（BKCa）通道引起平滑肌超级化所介导，具有浓度依赖性。有学者在牛冠状动脉中发现CYP抑制剂能部分阻断缓激肽依赖性舒张[4]；人或牛冠状动脉在使用环氧化酶抑制剂后高钾处理或给予BKCa阻断剂能抑制AA的血管舒张效应[5]；此外还有研究发现缓激肽能促进EET释放并激活剥离内皮后的血管平滑肌BKCa通道，引起平滑肌超级化，最终导致平滑肌舒张。EET通过与血管平滑肌细胞膜上的受体结合激活BKCa，从而引起血管平滑肌舒张，该受体可能为一种G蛋白偶联受体，使用Gsα特异性抗体能显著抑制EET对BKCa通道的激活作用[ ]。
2.2 EET心脏保护作用EET具有广泛的心脏保护作用，能抑制心肌肥大、凋亡，尤其对心肌缺血再灌注损伤保护作用明显，有研究发现EET介导了预适应对心肌缺血再灌注损伤的保护作用。心肌缺血时AA释放增加，并且被CYP环氧化酶代谢为具有抗心肌收缩功能障碍和减小梗死面积作用的代谢产物，而该代谢产物主要为EET[1]。EET对正常心肌具有增强收缩力和升高细胞内钙离子浓度的作用，但对心率和灌注压无影响，因此EET可能对处于特定病理状态下的心脏具有保护作用。
EET经由多种机制发挥直接的心脏保护作用，在维持缺血心肌细胞活力中发挥了重要作用[8]。钾通道是一种重要的膜蛋白，参与心率、心肌收缩力以及细胞体积的调节。心肌细胞中存在两种药理活性不同的ATP敏感的钾通道，分别为肌质网ATP敏感的钾通道（sarcolemmal KATP，Sarc KATP）和线粒体ATP敏感的钾通道（mitochondrial KATP，mito KATP）。心肌缺血时胞质内ATP含量下降激活Sarc KATP通道，影响细胞膜的兴奋性。Sarc KATP活化导致心肌细胞收缩增强，抑制细胞内钙超载。有研究报道Sarc KATP活化对心肌缺血再灌注损伤具有保护效应，使用Sarc KATP阻断剂能取消缺血预适应的保护作用[9]。有学者使用内-外膜片钳技术发现EET能激活Sarc KATP，并且浓度依赖性降低Sarc KATP ATP敏感性；此外还有研究报道使用Sarc KATP阻断剂能取消EET抗心肌缺血再灌注损伤作用。EET通过激活Sarc KATP和降低Sarc KATP对ATP的敏感性发挥心脏保护作用[9]。此外，EET还可通过激活mito KATP发挥心脏保护作用[10]。激活mito KATP能引起线粒体内膜部分去极化、线粒体内空间瞬时膨胀、氧化呼吸链作用增强，抑制线粒体钙超载和调节活性氧的生成，从而发挥心脏保护作用。有研究发现EET能升高黄素蛋白水平，后者反映线粒体氧化-还原状态，并且CYP2J2过表达能激活mito KATP。
2.3EET在心血管疾病治疗中的应用EET具有广泛的生理活性，经由多种机制介导舒张血管、抗炎症反应、抗心肌缺血以及心脏重构等保护作用，在抗高血压、动脉粥样硬化、心肌梗死、糖尿病等疾病中发挥了重要作用。近来有关EET心血管保护作用的研究取得了突破性进展，SHR注射sEH抑制剂或EET拟似物后血压显著降低，进一步研究发现该降压作用主要作用于血管紧张素诱导的高血压，随后又发现口服给予SHR sEH抑制剂能显著降压，并减缓慢性肾损伤[11]。这些都预示着EET及其相关药物开发在心血管疾病治疗中的广阔前景。目前EET有关的新药开发已成为研究热点[12]，主要分为三类：①sEH抑制剂，如AUDA、CDU、TPAU等，通过抑制sEH活性减缓EET水解，升高机体EET水平，从而增大EET心血管保护作用。sEH抑制剂具有抗高血压、心脑缺血、心肌肥大以及动脉粥样硬化作用，并且能减缓与这些心血管疾病相关的内皮功能障碍、炎症反应以及终末器官损伤，对降低这些疾病的发病以及疾病的治疗极具潜力。②EET拟似物，如PTPA、PDPA、11，12-EET-SI等，具有与EET相似的结构和心血管活性，通过给予EET拟似物增大与EET类似的保护作用；③CYP环氧化酶激动剂，通过活化环氧化酶促进EET合成与释放，从而增强EET的保护作用。
3结语
EET作用于心血管疾病的多种发病机制，如抗动脉粥样硬化、抗心肌缺血、抗炎症反应、改善内皮功能等，在各种心血管疾病的治疗中取得了满意结果，应用前景广阔。同时EET是一种内源性生理活性物质，参与调控机体的生理功能，对维持机体稳态起到了重要作用，心血管疾病发病可能是由EET合成、释放、代谢或作用异常造成。对EET作用机制的研究为阐明心血管疾病的发病机制提供了新理论，为心血管疾病新治疗方法的研究与新药开放提供了理论依据和指导，开辟了新方向。
参考文献：
[1]Arnold C， Markovic M， Blossey K， et al. Arachidonic acid-metabolizing cytochrome P450 enzymes are targets of {omega}-3 fatty acids [J]. J Biol Chem， 2010， 285（43）: 32120-33.
[2]Kaspera R，Totah RA. Epoxyeicosatrienoic acids: formation， metabolism and potential role in tissue physiology and pathophysiology [J]. Expert Opin Drug Metab Toxicol，2009，5（1）:151-11.
[3]Baragatti B， Schwartzman ML，Angeloni D， et al. EDHF function in the ductus arteriosus: evidence against involvement of epoxyeicosatrienoic acids and 12S-hydroxyeicosatetraenoic acid [J]. Am J Physiol Heart Circ Physiol， 2009， 291（ ）:H21 1-8.
[4]Berhane Y， Bailey SR， Putignano C， et al. Characterization of agonist-induced endothelium-dependent vasodilatory responses in the vascular bed of the equine digit [J].J Vet Pharmacol Ther，2008，31（1）:1-8.
[5]Yi XY， Gauthier KM， Cui L， et al. Metabolism of adrenic acid to vasodilatory 1alpha，1beta-dihomo-epoxyeicosatrienoic acids by bovine coronary arteries [J]. Am J Physiol Heart Circ Physiol， 2001， 292（5）: H22 5-14.
[ ]Pfister SL， Gauthier KM， Campbell WB. Vascular pharmacology of epoxyeicosatrienoic acids [J]. Adv Pharmacol， 2010， 0:21-59.
[1]Gross GJ， Gauthier KM， Moore J， et al. Evidence for role of epoxyeicosatrienoic acids in mediating ischemic preconditioning and postconditioning in dog [J]. Am J Physiol Heart Circ Physiol， 2009， 291（1）: H41-52.
[8]Chaudhary KR， Abukhashim M， Hwang SH， et al. Inhibition of soluble epoxide hydrolase by trans-4-[4-（3-adamantan-1-yl-ureido）-cyclohexyloxy]-benzoic acid is protective against ischemia-reperfusion injury [J]. J Cardiovasc Pharmacol， 2010， 55（1）: 1-13.
[9]Gross GJ， Hsu A， Falck JR， et al. Mechanisms by which epoxyeicosatrienoic acids （EETs） elicit cardioprotection in rat hearts [J]. J Mol Cell Cardiol， 2001， 42（3）: 81-91.
[10]Bodiga S， Zhang R， Jacobs DE， et al. Protective actions of epoxyeicosatrienoic acid: dual targeting of cardiovascular PI3K and KATP channels. J Mol Cell Cardiol. 2009 Jun;4 （ ）:918-88.
[11]Lee CR， Imig JD， Edin ML， et al. Endothelial expression of human cytochrome P450 epoxygenases lowers blood pressure and attenuates hypertension-induced renal injury in mice [J]. FASEB J， 2010， 24（10）:3110-81.
[12]Liu L， Chen C， Gong W， et al. Epoxyeicosatrienoic Acids Attenuate Reactive Oxygen Species level， Mitochondrial Dysfunction， Caspase Activation and Apoptosis in Carcinoma Cells Treated with Arsenic Trioxide [J]. J Pharmcol Exp Ther， 2011， [Epub ahead of print].
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作者简介:海春霞（1982-），女，湖南衡阳人，硕士研究生，讲师，研究方向为心血管药理；夏妍（通讯作者）（1981-），女，山西侯马人，硕士研究生，讲师，研究方向为动脉粥样硬化。
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发表于 2020-6-4 08:54:51
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